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Em 30 de novembro de 1803, os Estados Unidos compraram a Louisiana de Napoleão. O presidente dos Estados Unidos, Thomas Jefferson, decidiu enviar dois exploradores - Meriwether Lewis e William Clark - para descobrir esta enorme terra incógnita.

Lewis & Clark é um jogo de tabuleiro no qual os jogadores administram uma expedição com o objetivo de cruzar o continente norte-americano. Seu objetivo é ser o primeiro a chegar ao Pacífico. Cada um tem seu próprio Corpo de Descoberta que será completado pelos Nativos Americanos e pelos caçadores encontrados durante a jornada. Ele tem que gerenciar habilmente seus personagens e também os recursos que encontra ao longo do caminho. Cuidado, às vezes a frugalidade é melhor do que a abundância.

Lewis & Clark apresenta cartões de dupla utilização. Para ser ativado, um cartão deve ser combinado com outro, que fica indisponível por um tempo. Assim, os jogadores enfrentam um dilema constante: jogar uma carta ou sacrificá-la. Durante o jogo, cada jogador adquire cartas de personagem que aumentam sua mão, formando uma equipe que lhe dá mais opções, mas que precisa ser otimizada, pois ele reciclará suas cartas mais lentamente. Este novo mecanismo de "construção manual" se ajusta fortemente aos antecedentes históricos.

Visto que o objetivo do jogo é ser o primeiro na costa do Pacífico, o momento e o uso oportuno das posições dos outros jogadores são cruciais.